异体淋巴细胞和自体淋巴细胞序贯局部注射抗肿瘤法

楼主:兵戴德 时间:2020-02-12 13:22:19 点击:268 回复:19
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  目前肿瘤生物治疗(包括免疫治疗)虽然取得很大进展,但是研究目光或靶点主要局限于某一信号通路节点(比如免疫检查点CTLA-4和PD-1),或者局限于某一种免疫细胞(比如CIK细胞、CAR-T细胞)。根据现有知识,肿瘤细胞的所有信号通路都不是唯一的,人体抗肿瘤免疫反应也是多种细胞综合行动。所以要想战胜肿瘤,须用一种整体或仿生思路去完整模仿人体自然抗肿瘤方式,不能过于局限于某一点或一种细胞。
  肿瘤免疫治疗面临的首要障碍是人体免疫系统对肿瘤的免疫耐受,或者说肿瘤逃逸了免疫监控。如何打破这种免疫耐受?已发现瘤细胞中HLA-I类分子表达缺陷导致了瘤细胞免疫逃逸。但可以肯定,肿瘤获得这种表达缺陷的手段决不止一种。
  所以,即使我们可以阻断肿瘤某一条信号通路,也只能是暂时的或有限的。因为,肿瘤会从另一条通路绕过人为的障碍。从目前发现的肿瘤信号通路的复杂性就可知,人类目光过于局限将会顾此失彼,难以打败肿瘤。
  很早就发现骨髓移植或异体淋巴细胞移植可缓解白血病和实体瘤病情。但该法常常引发严重移植物抗宿主反应使宿主死亡。故限制了其临床应用。本课题在前人基础上做了改进,拟用一种整体或仿生方法来打破机体对肿瘤的免疫耐受。具体说就是将异体(或异基因)白细胞(含较完备淋巴细胞)移植到受者(患者)肿瘤局部,来激发受者免疫排异反应,进而打破机体对肿瘤的免疫耐受。
  本法的原理如下:一、异体供者白细胞激活受者免疫系统是自然方式,因为有各种白细胞参与协调,涉及完备的刺激因子和反应通路。现在常用的混合淋巴细胞反应试验就是基于这一原理。二、异体淋巴细胞移植可引发强烈的移植物抗宿主(及其肿瘤)效应。三、可引发宿主产生抗移植物或肿瘤效应(排异反应);四、进而激发患肿瘤宿主自体淋巴细胞产生抗肿瘤效应(打破免疫耐受)。
  本疗法大体线路(可反复序贯进行):1、将异体白细胞多次移植于受者荷瘤组织局部。2、采集受者被激活的白细胞或淋巴细胞,多次回输到自体荷瘤组织局部。由此来打破受者免疫耐受,诱导受者淋巴细胞产生抗肿瘤效应;增强淋巴细胞在瘤灶局部浓度;限制移植物抗宿主损害范围。
  序贯方法:第一步,将异体供者淋巴细胞注射到受者荷瘤组织局部,可对受者产生适度的免疫损害,同时激活受者淋巴细胞排异反应和抗肿瘤效应(打破免疫耐受);第二步,从受者外周血中采集被激活的白细胞或淋巴细胞,集中注射到受者荷瘤组织局部,使自体白细胞浓集在荷瘤部位抗肿瘤。两步注射为一轮治疗,可反复进行多轮治疗。供者淋巴细胞可直接杀肿瘤细胞,也可激活受者淋巴细胞(这是本法主要抗瘤细胞)去抗肿瘤。
  目前本室已分别用了灭活的异体淋巴细胞(组织相容复合体不相合)、活的异体淋巴细胞(组织相容复合体半相合)和活的异体淋巴细胞(组织相容复合体不相合)作为供者淋巴细胞,在小鼠做了抗移植肝癌实验。结果经第一轮治疗抑瘤率就分别达到39.8%、41.5%和60.6%。
  由此可以展望一种简便有效的抗肿瘤免疫疗法,即“异体淋巴细胞和自体淋巴细胞序贯局部注射抗肿瘤法”。
  如果临床应用,可用现有的成分输血浓缩白细胞制备方法(即血细胞单采机分离人白细胞)由血站或医院个体化制备异体白细胞,作为异体淋巴细胞。一次可处理几升血液,可获得高达1.5-3.0×10^10白细胞(包括各种粒细胞和淋巴细胞)。制备的白细胞调整浓度后可直接给患者注射。
  首轮注射:第一步用单采机分离或手工分离健康人浓缩白细胞,立即用人血浆10ml稀释成白细胞悬液(白细胞密度1-3×10^10/10ml)。在B超引导下经皮穿刺到患者肿瘤瘤灶,先向瘤灶组织内注射5ml白细胞悬液,再边退针边注射将其余5ml注入整条穿刺道内至皮下。次日和第三日分别以不同方位和进针角度同法向该瘤灶及穿刺道内注射。10天后再按照同法注射3天。可根据患者反应和耐受程度调整白细胞数和天数。末次注射后10天开始第二步,用同法分离患者自体浓缩白细胞,用人血浆调整白细胞密度至3×10^10/10ml,制成白细胞悬液。将白细胞悬液分成三份,同上法以三种不同进针角度进行自体注射(首日)。5天和10天后分别按首日法再注射一次。
  首轮注射后5-10天,可按同法进行第二轮注射。而后,可按同法进行多轮注射。可根据患者耐受程度调整白细胞数和天数。原则上尽可能多注射白细胞。(徐兵,吴林岚,杨晓梅)

  参考文献:
  1.一种特殊的成分输血——供者淋巴细胞输注.中国输血杂志, 2002,15(2): 146-147。用血细胞分离机采集外周血淋巴细胞。用密度梯度离心法分离出单个核细胞(MNC)。为减少DLI后GVHD,可在体外用抗CD8单抗和兔补体去除CD8+细胞,洗涤3次以除去残留的补体,使产物中CD8+细胞1%。异基因骨髓移植后,移植物在宿主体内植活,产生嵌合体,使其可以耐受同一种供者来源的T细胞,这些T细胞不能识别宿主的白细胞细胞和非白血病细胞,它们在次要组织相容性抗原协同下,通过直接细胞接触产生异基因反应,这种反应可能是是异体抗原特异性的,而不是疾病特异性的,但这种反应可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞[5,8,9]。
  2.异体淋巴细胞和自体淋巴细胞序贯局部注射对小鼠肝癌移植瘤的治疗作用. 实用肿瘤学杂志,2018,32(6):493-497.
  3.肝组织内序贯注射灭活异体淋巴细胞和自体淋巴细胞治疗小鼠肝癌移植瘤的研究.肝脏,2018,23(5):387-390.

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楼主兵戴德 时间:2020-02-13 09:45:22
  如果肿瘤较大,可先用氩氦超冷刀、伽马刀或手术切除使肿瘤负荷尽量减小,然后再用本法更好。
楼主兵戴德 时间:2020-02-13 17:52:18
  也可借助血管介入技术将适当浓度的白细胞悬液注射到荷瘤脏器组织或附近。
楼主兵戴德 时间:2020-02-14 10:24:53
  腹腔内外的肿瘤可先借助腹腔镜插导管到小网膜内、大网膜内、韧带系膜之间,留置导管,以后通过导管可多次注射适量白细胞悬液(也可直接多点注射到膈肌、前腹壁、后腹壁、胃肠脏器组织内或表面)。
楼主兵戴德 时间:2020-02-14 16:23:46
  对于脑肿瘤可先在颅骨钻一小骨孔,用骨蜡封闭骨孔,缝合皮肤,做好标记。以后可在B超引导下用套管针(在穿刺针管内套一生物相容性好的内管,内管壁有多个壁孔)经头皮和小骨孔向脑内穿刺到肿瘤瘤灶,然后退出针管将内管留在原处,再由内管将白细胞悬液注入瘤灶(同时有小部分白细胞悬液可通过内管壁孔到内管外侧)。
楼主兵戴德 时间:2020-02-15 09:39:18
  对于胃癌(胃切除后)可在靠近胃的肝左叶、食管壁下段、空肠壁上段、胰腺、膈肌和周围腹壁组织内多点注射白细胞悬液。
楼主兵戴德 时间:2020-02-16 10:09:08
  对于骨肿瘤可先用血管介入,从股动脉插管进入荷瘤部位小动脉注射白细胞悬液。
楼主兵戴德 时间:2020-02-16 18:52:42
  对于白血病可将局部注射改为静脉滴注。同法制备浓缩白细胞悬液,用正常人血浆调整白细胞浓度为1×10^10/200ml。第一轮注射,每日静滴异体白细胞1-3×10^10,以每小时200ml(1×10^10白细胞)滴速静脉滴注。连续滴注5-7天。(原法的第二步省略)末次滴注后20天开始第二轮注射(同第一轮方法)。可重复进行多轮治疗。可根据患者耐受程度调整上述白细胞数和天数。原则上尽可能多注射白细胞。(徐兵,吴林岚,杨晓梅)
楼主兵戴德 时间:2020-02-17 20:04:31
  对于宫颈癌(扩散主要为癌细胞直接蔓延及淋巴转移)可在子宫体、阴道壁、膀胱壁、直肠壁、周围骨盆壁组织内多点注射,以阻断癌细胞转移途径。
楼主兵戴德 时间:2020-02-18 11:14:34
  异体淋巴细胞和自体淋巴细胞序贯局部注射抗肿瘤法
  可用现有的成分输血浓缩白细胞制备方法(即血细胞单采机分离人白细胞)由血站或医院个 体化制备异体白细胞,作为异体淋巴细胞。一次可处理几升血液,可获得高达1.5-3.0×10^10白细胞(包括各种粒细胞和淋巴细胞)。制备的白细胞调整浓度后可直接给患者注射。
  首轮注射:第一步用单采机分离或手工分离健康人浓缩白细胞,立即用人血浆10ml稀释成白细胞悬液(白细胞密度1-3×10^10/10ml)。在B超引导下经皮穿刺到患者肿瘤瘤灶,先向瘤灶组织内注射5ml白细胞悬液,再边退针边注射将其余5ml注入整条穿刺道内至皮下。次日和第三日分别以不同方位和进针角度同法向该瘤灶及穿刺道内注射。10天后再按照同法注射3天。可根据患者反应和耐受程度调整白细胞数和天数。末次注射后10天开始第二步,用同法分离患者自体浓缩白细胞,用人血浆调整白细胞密度至3×10^10/10ml,制成白细胞悬液。将白细胞悬液分成三份,同上法以三种不同进针角度进行自体注射(首日)。5天和10天后分别按首日法再注射一次。
  首轮注射后5-10天,可按同法进行第二轮注射。而后,可按同法进行多轮注射。可根据患者耐受程度调整上述白细胞数和天数。原则上尽可能多注射白细胞。
  对于脑肿瘤可先在颅骨钻一小骨孔,用骨蜡封闭骨孔,缝合皮肤,做好标记。以后可在B超引导下用套管针(在穿刺针管内套一生物相容性好的内管,内管壁有多个壁孔)经头皮和小骨孔向脑内穿刺到肿瘤瘤灶,然后退出针管将内管留在原处,再由内管将白细胞悬液注入瘤灶(同时有小部分白细胞悬液可通过内管壁孔挤到内管外侧)。
楼主兵戴德 时间:2020-02-19 18:34:32
  首次输注可用较低浓度白细胞悬液局部组织内注射(白细胞密度1×10^8/10ml)或外周静脉滴注(白细胞密度1×10^8/kg,用生理盐水稀释至200ml。开始15分钟滴速15滴/分,观察病人无不适可逐步加快至60滴/分,直至输完)。
楼主兵戴德 时间:2020-02-20 11:21:10
  有排异反应或GVHD是有疗效反应,不必太担忧。GVHD可用糖皮质激素、抗过敏药或抗胸腺细胞球蛋白等对症处理,然后调整减少白细胞输注量或延长间歇时间,维持在适度或临界GVHD。
  • 罗妙龙: 举报  2020-02-20 23:55:40  评论

    不管你们怎样使出恶毒的手段?就是反症,转移扩散,临死急救。三分钟内绝无反化?同样的不超出130小时,一次性根治,包括下一代断绝遗传基因菌毒!
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作者:罗妙龙 时间:2020-02-20 23:47:07
  无耻的狗十种!真是亡国的现象,癌症中国二月四号,癌,癌是什么意思?癌是你的乱相胡扯非为吗?灭绝人性的中国社会…真无聊!天下无癌才是真里!都是你们这群禽兽不如的非洲野狗,毒害,杀绝了活生生的生命?人权主义者的权威性问题,今天害到了全中国的不幸,悲哀啊??如今的癌症中国你们的积任,是否的坚持着斤历再次害死人下去?耻不要脸的中国官商勾结,利益冲晕了头脑,张人体当儿戏?连点菌毒素的认识,丝毫没有也成天上网叫着着鬼话连篇?本人早就上过汕头李嘉诚那个诈骗地方,你们的权威性就是与李嘉诚一样在挂钩杀人,毒杀,害人害己。本人上过广州狗血肿瘤科上不带上实制一药,想解泽药的治疗救人,变成了一个笑话,反耻。上过多少大陆网络都是拖黑,上不到!从去年看到中央台的吐白沫(癌症中国二月四号成为癌症日,真是可耻十足啊,国人的悲哀!三月一号才上告了这个天涯网络!不然真是盲人不知?你们这群禽兽不如的狗血诈骗,所害全人类的吸血鬼,连做人TV都是没有书格,早点去死如过吧?
楼主兵戴德 时间:2020-02-24 10:05:45
  本法创新点是用廉价安全的血库机采白细胞作自体淋巴细胞(AL)抗肿瘤,用机采异体淋巴细胞(HL)来激活AL。间歇使用HL引发适度移植物抗宿主反应(GVHE)是前提。
  • 罗妙龙: 举报  2020-02-26 23:22:40  评论

    祝你全家一个接一个的真菌报应到来了??国有中,西医?今有必亡日!
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楼主兵戴德 时间:2020-03-24 11:26:52
  异体淋巴细胞和自体淋巴细胞序贯局部注射抗肿瘤法
  异体淋巴细胞和自体淋巴细胞可用正常人白细胞和患者自体白细胞替代,这些白细胞可取自血站或医院血库用血细胞单采机分离的白细胞(即临床用于成分输血的浓缩白细胞)。也可用手工法分离制备白细胞。单采机一次可处理几升血液,可获得高达1.5-3.0×10^10白细胞(包括各种粒细胞和淋巴细胞)。制备的白细胞调整浓度后可直接给患者注射。 
  首轮治疗:第一步注射用单采机分离或手工分离健康人浓缩白细胞(作为异体淋巴细胞),立即用正常人血浆10ml稀释成白细胞悬液(白细胞密度1-3×10^10/10ml)。首日将白细胞悬液在B超引导下经皮穿刺到患者病变部位(包括瘤灶及周边组织或脏器)多点注射。瘤灶内注射法:先向瘤灶组织内注射5ml白细胞悬液,再边退针边注射将其余5ml注入整条穿刺道内至皮下。次日和第三日分别以不同方位和进针角度同法向上述病变部位及穿刺道内注射。10天后再按照同法注射3天。可根据患者反应和耐受程度调整白细胞数和天数。末次注射后10天开始第二步注射:用同法从患者静脉血分离患者自体白细胞,用正常人血浆调整白细胞密度至3×10^10/10ml,制成自体白细胞悬液。将自体白细胞悬液分成三份,同上法以三种不同进针角度进行自体注射(首日)。5天和10天后分别按首日法再注射一次。
  首轮治疗后5-10天,可按同法进行第二轮治疗。而后,可按同法进行多轮注射。可根据患者耐受程度调整上述白细胞数和天数。原则上尽可能多注射白细胞。
  本法是通过局部移植物抗宿主反应(GVHE)宿主排异反应来抗肿瘤。所以患者出现适度的GVHE是疗效反应和前提。
楼主兵戴德 时间:2020-04-06 16:36:00
  为了使输入的异体淋巴细胞存活可短期使用免疫抑制剂,可从注射前三天开始每日口服环孢素(6mg/kg/日)直至第三次注射后第二天停药。
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